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研究主題：壓力體積分析法運用在分析膀胱排尿週期之可行性 撰寫：學生邱千容 在臨床上，泌尿科多用膀胱測量分析（Cystometry）去評估病患排尿時膀胱收縮的能力，其大致作法為放置導管至膀胱處後，將膀胱注滿生理食鹽水後要求患者進行排尿，在這當中記錄患者從何時感受到膀胱內有液體、感到膀胱壓迫，因其進行時間從十五分鐘到一個小時不等，所獲得的數據中也包含了時間的資訊。 而壓力與體積之關係分析（Pressure-volume analysis, PVA）更注重於探討腔室內壓力和體積之間的相互關係，此一分析方式已廣泛應用於分析心臟的動力學。透過結合膀胱測量分析的時間資訊，PVA有助於探討膀胱的排液動力學。 林則彬老師率領團隊使用動物模式[1] 以及人體臨床檢查 {[2,3]開發了透過PVA檢測膀胱功能方法，並以膀胱內的壓力和體積的相對關係進一步定義了排尿週期的不同階段；FIGURE 4中可以觀察到大約可分成四個階段，分別是Filling phase、Isovolumic contraction、Emission phase、Isovolumic relaxation。同時並檢測了PVA的信度及確度，證實PCA的確能有效地分析膀胱週期性的穩態及動態功能。   Research Topic: Pressure-volume analysis(PCA) applies to bladder functional measurement   Cystometry, which involves catheterization of the urinary bladder, is widely used in clinical to analyze and assess the voiding function of the bladder. In this protocol, the bladder is filled […]

研究主題-超音波導引注射輔具研發及深度學習於神經影像分割之應用 撰寫學生：陳冠彬 Point-of-care 指的是醫療人員隨時隨地都可以透過診斷工具來照顧病患，例如:血糖測試、懷孕檢測等。而隨著近年來Point-of-care 日益受到關注，超音波引導注射成為一項重要且受歡迎的技術。2019年郭教授在Journal of Clinical Medicine上發表了利用新型的二維雷射對準裝置(1.)，以幫助臨床醫生在超音波引導注射中將針頭準確定位在掃描平面上。由於新手醫生在超音波引導注射的熟悉上往往需要大量的時間才可以掌握這項技術，例如，平面方法需要手眼協調訓練，以在掃描平面中準確定位針頭並以正確的角度推進，指向目標。所以開發能夠幫助新手更輕鬆的找到目標並改進他們的學習曲線的工具至關重要。目前市面上已有多種輔助對準裝置，但是仍舊有一些缺點，例如，Infiniti PlusTM針導系統一旦針頭插入組織就缺乏直接調整針頭角度的靈活性；電磁追踪系統、光學追踪系統和機器輔助系統太大且昂貴，無法在常規診所中使用。相反，基於雷射的輔助方法相對便宜且體積較小。然而，大多數最近開發的基於雷射的針導系統僅專注於協助在掃描平面中定位針頭，而未協助其插入角度。郭教授所開發的二維雷射對準裝置不但價格低廉、重量輕，易於製造，還可適應任何類型的超音波探頭。這項裝置透過不同模式的切換為針頭的定位提供引導，包括影像平面和插入的角度。這項研究大為縮短了新手掌握超聲波技術的時間，在超音波引導注射的培訓中提供了重大貢獻。 接著，今年5月，郭教授在Ultrasound in Medicine and Biology上發表了深度學習模型應用在神經超音波影像自動分割上的研究(2.)。腕隧道症候群( Carpal Tunnel Syndrome ,CTS )的患者，是因為在手腕水平處發生的正中神經( Median Nerve, MN )壓迫故造成病因，而動態超音波影像檢查在診斷以及治療CST患者上有著不可取代的重要性。郭教授的團隊成功利用深度學習模型在動態超音波影像中進行正中神經的影像分割。當患者在移動手指時，神經在橫截面上由於運動而變形和平移。被壓迫的神經會有多個形態特徵，如質心位移、橫截面面積和圓度。藉由檢測手指運動時受壓迫神經所呈現的異常特徵，可以幫助醫生判斷疾病嚴重程度和神經周圍注射的效果。但動態超音波影像的分析非常具有挑戰，在傳統方法中，要分析患者手指移動時的超音波影像需要仰賴大量人力來手動分割連續圖像。不僅如此，分割的準確性相當依賴檢查者的經驗水平，且在數據由不同經驗水平的檢查者處理或在高度變化的條件下獲取時，數據可能產生誤差，這也是為什麼深度學習的引入有其必要性。郭教授的團隊通過幾種最先進的端對端卷積神經網絡（CNN）模型對來自52名CTS患者的動態超聲檢查中的MN進行自動分割，並確定在基於單一幀進行訓練。最終成功利用此深度學習模型自動分割了動態超音波的影像，擺脫了以往需要大量人力才能完成的工作! 郭教授的團隊是領先使用深度學習模型在動態超音波影像中進行自動影像分割的團隊之一，也是第一個實現在動態超音波影像中對MN形態動態進行可視即時自動提取的團隊。 郭教授的研究在臨床環境中非常有價值，因為它允許臨床醫生在影像獲取的同時立即進行診斷和治療決策。深度學習模型可以自動分析肌骨結構，以協助疾病診斷和評估；而二維雷射對準裝置，可以幫助醫生更精準地進行下針治療。   圖1. 二維雷射系統輔助超音波引導注射 圖2. 基於深度學習的動態超音波正中神經影像分割，不同顏色代表不同深度學習模型的預測結果，綠色為人工標註真實值   “Point-of-care” refers to the ability of healthcare professionals to provide patient care anytime and anywhere using diagnostic tools, such as blood glucose testing and […]

研究主題- 脈衝射頻在生醫領域之應用 撰寫：學生陳冠彬 脈衝射頻（Pulsed Radio-frequency, PRF）在醫學領域中被廣泛用於不同的應用，包括疼痛管理和神經系統疾病治療。PRF是一種電刺激技術，可以有效地控制或減輕疼痛感，但它的應用不僅限於此。下面將介紹林啟萬教授的幾項研究，它們展示了PRF在不同領域的應用和潛力。 第一項研究2010年發表在ISSCC [1]，其中使用了無電池的單晶片系統互補型場效電晶體( CMOS SoC ) 來實施低電壓PRF刺激。這項研究的目標是觀察白老鼠接受PRF刺激後的行為，以證明其有效性。通過在腰神經節（Dorsal root ganglion , DRG）上施加局部刺激，成功地實現了疼痛控制，而不會引起熱損傷。這項研究的結果為使用PRF技術處理疼痛問題提供了新的思路。 另一項研究2017年發表在Neurourology and Urodynamics [2]，關注了PRF對膀胱功能的影響。膀胱過度活動是一種常見的疾病，通常難以治療。而在此項研究中，藉由觀察在白老鼠的惡骨神經和骨盆神經上施加PRF電刺激發現可以顯著改善膀胱功能，而且不會對神經造成明顯的損傷! 最後一項研究探討了在創傷性腦損傷( Traumatic brain injury, TBI )患者中使用深腦刺激( Deep brain stimulation, DBS )治療膀胱功能障礙的可能性。此研究分別發表在2018年的Journal of Medical and Biological Engineering以及2019年的Neuromodulation: Technology at the Neural Interface [3, 4]。TBI通常會導致永久性腦組織損傷，進而引發膀胱問題。標準治療方法難以緩解癥狀，因此研究人員嘗試了DBS技術。林教授的團隊開發了一個閉環控制的DBS系統，並在TBI動物模型中測試了其效果。結果顯示，DBS可以顯著改善排尿功能，但會伴隨運動功能的惡化。這項研究的成果為未來開發植入式膀胱控制器提供了基礎。 總的來說，PRF技術在不同領域中顯示出廣泛的潛在應用價值，包括疼痛管理、膀胱功能恢復以及神經系統疾病治療。這些研究為利用PRF技術來改善患者生活品質提供了新的希望，並為未來的臨床應用提供了有益的資訊。 圖一、利用低電壓PRF來減緩疼痛 Pain control by low-voltage PRF stimulation 圖二、閉環控制的DBS以治療TBI Closed-loop DBS for […]

研究主題：探討失智症成因間的關係與影響 撰寫：學生曾子洋   血液提供大腦活動所需的氧氣與其他重要物質，腦血流量（Cerebral blood flow, CBF）作為臨床重要指標在人類維持腦部功能方面扮演關鍵角色。腦血流量的異常則可能會與中風、失智症（Dementia）等神經系統疾病有關，其中慢性的腦血流量減少可能會在核磁造影中觀察到白質高訊號（White matter hyperintensity, WMH），並導致腦白質疏鬆（Leukoaraiosis），進而造成失智症的發生。失智症不是單一項的疾病，而是不同症狀的合稱，包含記憶力的減退與認知功能的影響，其中語言能力、空間感、計算力、判斷力、抽象思考能力與注意力等方面的功能皆有可能退化。同時可能出現干擾行為、個性改變、妄想或幻覺的症狀。嚴重失智症可能影響病患的人際關係與工作能力。   失智症的主因包含最為常見的阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）外，第二常見的則是血管性失智症（Vascular dementia），而皮質下缺血性腦血管疾病（Subcortical ischemic vascular disease, SIVD）則屬于血管性失智症的一個亞型。其與阿茲海默症皆有一個常見的特徵即是在皮質區域中出現腦白質疏鬆的病變，但兩者間是否存在差異仍屬未知。綜合以上，吳教授與其研究團隊即想驗證腦血流量與白質疏鬆間的關聯是否會隨著失智症的階段與主因（如阿茲海默症或皮質下缺血性腦血管疾病）而有所不同，並判斷兩者是否會對認知能力有不同的影響。   他們收集42位皮質下缺血性腦血管疾病患者、50位阿茲海默症患者與30位正常受試者，根據臨床失智評估量表將患者分為早期與晚期兩組，透過核磁造影取得腦血流量與白質高訊號之指標，並與認知能力進行相關分析。吳教授透過分層線性迴歸分析發現，腦血流量對於全局認知、記憶與注意力有顯著貢獻，相反的白質高訊號則會影響執行功能。此外吳教授發現阿茲海默症與皮質下缺血性腦血管疾病中腦血流量與白質高訊號的模式並不相同，同時也觀察到腦血流量與白質高訊號存在著空間、階段性的耦合關係；在早期的患者中，皮質區域的白質高訊號會與皮質下的腦血流量相關，但在晚期的患者中則會觀察到皮質下的白質高訊號會與皮質的腦血流量有關。透過此研究，我們可以知道腦血流量與白質高訊號具有空間耦合的關係並且會隨著失智症的進程而產生階段性的變化，而此結果也可以用做失智症患者病情進程與亞型的預測指標 [1]。   吳教授除上述的阿茲海默症相關研究外，亦有進行其他腦部、神經疾病的研究，如帕金森氏症（Parkinson’s disease）等 [2]。同時吳教授也致力核磁造影的相關技術開發、生醫信號與影像處理以及跨模組的功能比較。   Research Topic: Exploring the relationship and impact among the causes of dementia   Cerebral blood flow (CBF) plays a critical role in maintaining brain function. Abnormal CBF may […]

生醫電子所魏安祺教授實驗室 研究主題：粒線體毒性之大數據資料庫 撰寫：學生陳冠彬 粒線體是人體細胞中的能量工廠，負責細胞代謝以及製造三磷酸腺苷(ATP)。而粒線體對於細胞功能的調節佔有功不可沒的角色，當有外來藥物或是分子的影響時，粒線體有可能會受到損傷進而產生一些副作用。所以建構一個不同藥物或是分子對細胞產生影響時，相對應會產生哪些副作用的大數據資料庫就顯得非常重要，這不僅可以幫助醫生更好的去判斷病患的症狀也可以讓我們更近一步地去瞭解粒線體的工作原理。 粒線體的失常，往往跟心血管疾病、神經退化(阿茲罕默等)和癌症有相關聯，所以研究粒線體對於人類的健康可以說是至關重要。本所的魏老師致力於研究粒線體相關的研究，2021年魏老師在BMC Bioinformatics 發表了一篇研究，利用演算法將不同相關的開放資料庫統整在一起，建立了粒線體毒性的大數據資料庫MitoTox。MitoTox是一個提供毒物資料發現跟回報的開放平台，利用Python3植入多個不同網站的資料。目前MitoTox包含了1400個混合項目與其相對應的共有34000個不同的名詞。這所有的項目還連結了870多種粒線體毒性相關的蛋白質、蛋白質副產物跟RNA目標。這些毒化物根據他們的功能和毒物機制被分到8大類、225功能副分類和650個目標子集，而被記錄在其中的全部項目都有附上來源。 像這樣龐大的工程也歸功於現今資料科學的演進，而MitTox的建立不僅可以瞭解粒線體的機制(例如:細胞質中的電位改變和ATP的製造過程)更可以促進用藥安全以及毒性預防。如此高吞吐量的資料系統，提供了統計分析跟機器學習來研究粒線體的運作機制，也可以促進未來發現或預測更多的粒線體毒物及治療的方法。在文末魏老師也提到，MitoTox的初衷便是為了學習藥物是怎麼引發粒線體產生毒性以及其他副作用的影響。MitoTox建起了粒線體毒性跟副作用之間的橋樑，也為了未來的醫學預測提供了一條捷徑。 上圖為MitoTox的資料庫來源以及平台架構[1] MitoTox database workflow and structure     The mitochondria are the energy factories of the human cells responsible for cellular metabolism and the production of adenosine triphosphate (ATP). Mitochondria play a crucial role in regulating cellular functions, and they can be damaged and produce side effects […]

研究主題:晶片上的實驗室-光微流道生醫系統 撰寫：學生陳冠彬   微流道技術是在透明的晶片中製作微米尺度的腔室或通道，讓生物樣本在晶片中流動完成操作，包括抽取、分離、混合、分散和移動等。這項技術將原先需要在整個實驗室中不同部門的工作整合到一個晶片上，因此稱為「晶片上的實驗室」。 黃念祖教授在2021年7月發表在Biosensors and Bioelectronics中的文章[1]提到，利用光微流道系統可以進行抗菌敏感性試驗(AST)。AST是治療血液感染病患時使用的技術，通過AST測試可以確定病患感染的細菌種類，進而投放有效的抗生素治療。然而，現有的AST技術需要耗費整晚時間進行檢測。因此，這項研究提出了利用結合光學檢測的微流道系統，在一片晶片上縮短AST檢測時間為3.5小時。 在2022年3月，發表於Lab on a Chip的期刊[2]中，提出了進化的微流道AST檢測技術。新的微流道晶片具有64個獨立的微米孔槽，可以將待測生物樣本分離到各個孔槽並同時測試，從一片晶片只能測試一種細菌進一步增加到一片晶片可以同時測試64種細菌。其中使用抗生素濃度梯度微流道技術（ACGM）將不同的抗生素精確地分配到不同的孔槽進行檢驗。最重要的是，這片晶片只需5個小時就可以完成64種細菌的分辨。 最後，在2023年1月發表於ACS Sensors期刊[3]上的研究中將微流道技術應用於血液離子測試（Blood ion testing），用於監測人體的免疫狀態和提供醫生病患的生理狀態與疾病判讀。這篇研究中使用了離子敏感型電晶體與微流道晶片結合，製作出可以偵測生物樣本中鈉和鉀離子濃度的系統。 生物微流道技術不僅節省了樣本和試劑，同時具有操作靈活性高、反應速度快和污染風險低等優勢。在生物體的檢測中，微流道技術的應用和重要性日益增加，可說是相當前瞻的研究主題。 綜上所述，微流道技術結合光學檢測技術在抗菌敏感性試驗和血液離子測試方面取得了顯著的進展，縮短了檢測時間並提供了更精確的結果。這些創新的應用有助於改善醫學診斷和病患治療的效率，並有潛力在臨床醫學領域產生重大影響。 上圖(左)為第一代的AST微流道檢測系統[1] (右)為第二代的AST微流道系統[2] Microfluidic technology involves the fabrication of micron-sized chambers or channels within transparent chips, enabling the manipulation of biological samples to perform operations such as extraction, separation, mixing, dispersion, and movement. This technology integrates the functions of […]

研究主題：透過機器學習建立阿茲海默症臨床分類模型 撰寫：學生曾子洋 隨著全球人口結構改變，高齡化已成為當今全球已開發國家面臨的一大挑戰，對於健康保險、社會福利政策乃至於經濟數據與文化價值等方面皆產生重大影響。其中隨年齡增長，人體的器官與組織也會隨之老化。以神經系統為例，可能會導致神經元的衰退與萎縮，神經傳導速度減慢，神經細胞再生能力下降等問題，從而增加神經疾病發生的風險，如帕金森氏症與阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）等。為因應高齡化社會導致之神經疾病相關挑戰，及早發現神經疾病並且進行對應的治療以控制症狀乃十分重要。而邱教授作為神經科醫師，同時也致力於失智症的相關研究，他也帶領研究團隊收集臨床資料並於去年針對阿茲海默症的分類發表相關研究成果 [1]。 阿茲海默症是一種慢性神經退化性疾病，是失智症中常見的一種，現仍無根治的方法。其特徵為大腦中部分神經細胞與神經元之間的連結異常從而影響大腦記憶功能。症狀包含輕微短期記憶喪失，認知障礙，甚至可能失去日常生活自理能力。阿茲海默症相關的神經疾病包含自覺認知衰退（subjective cognitive decline, SCD）與輕度認知障礙（mild cognitive impairment, MCI）。SCD是指沒有客觀認知障礙的前提下，患者自覺記憶力或認知能力下降。而MCI 則是一種介於正常老化與阿茲海默症間的狀態，常被視為阿茲海默症的臨床前期。此外相關研究表明，患有SCD與MCI的病人有較高罹患阿茲海默症的風險 [2]。為了早期發現並提供阿茲海默症的治療，邱教授與其研究團隊開發一機器學習模型以對潛在病患進行分類，判斷其屬主觀認知衰退、輕度認知障礙或阿茲海默症。 邱教授收集各式臨床數據包含血液樣本與腦部影像，並篩選十二種特徵，作為後續機器學習模型的輸入。十二種特徵包括MMSE（Mini-mental state examination）評分、年齡、左右前葉皮質厚度、血漿中類澱粉蛋白（Amyloid β, Aβ）、tau 蛋白含量與海馬迴體積等。並使用隨機森林（Random forest, RF）與支持向量機（Support vector machine, SVM）兩種機器學習模型。透過計算接收者操作特徵曲線下面積（Area under receiver operating characteristics curve, AUROC）可發現該模型不論是在分別是否罹患相關疾病（MCI與AD vs. 控制組），抑或是不同症狀兩兩分類（SCD、MCI與AD）的表現，兩模型在使用所選之十二種特徵的分類表現皆相當良好，其AUROC分數皆高於0.85且最高有達到0.9的分類效果，說明使用臨床上易於獲得的十二種特徵，並結合機器學習模型可以有效的區分阿茲海默症與其他相關症狀如MCI 與SCD。綜合以上，邱教授與其研究團隊透過臨床數據的搜集與篩選，並結合機器學習的法，提出一良好的分類模型，以協助臨床上的診斷，使患者可以早期接受預防性治療以延緩疾病症狀的惡化。 Research Topic: Developing a machine learning model for Alzheimer’s disease classification Due to the change of global population structure, aging […]

研究主題：探究放射治療的組合策略以促進治療成效 撰寫：學生曾子洋   膀胱癌屬泌尿系統的常見惡性疾病，並且較好發於中高齡男性，而當癌症細胞自膀胱黏膜層延伸侵犯至肌肉層，則在臨床上被歸類為肌肉侵犯型膀胱癌（Muscle-invasive bladder cancer, MIBC）。而關於這類膀胱癌的治療方式除直接透過手術切除、化療外，也會透過放射治療（Radiation therapy，RT）來治療。但先前的研究發現透過放射治療治療肌肉侵犯型膀胱癌可能會因為腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophage，TAM）的參與以促進癌症細胞的轉移，於是成教授與其團隊則希望可以深入研究放射治療與腫瘤相關巨噬細胞間的作用關係，以解開兩者之間非預期促進轉移的作用機制，來提升放射治療的效用。   成教授與其研究團隊為探討接受放射治療的膀胱癌細胞與腫瘤相關巨噬細胞的交互作用，他們首先建立了異位移植小鼠模型來評估放射治療的效果，他們發現局部的放射治療有助於抑制小鼠的腫瘤生長，但卻也出現了肺部轉移的現象。而為了探究膀胱癌細胞與腫瘤相關巨噬細胞的相互作用關係，他們使用Transwell共培養系統來模擬體內環境，透過該實驗系統，他們發現在經過放射線照射的膀胱癌細胞會增加CCL2的分泌，連結到腫瘤相關巨噬細胞上的CCR2受體，促使其自具有抑制癌症生長的M1類型巨噬細胞（M1-type TAM），轉變成具有抑制免疫系統功能、促進癌症細胞生長的M2類型巨噬細胞（M2-type TAM），使膀胱癌細胞可以躲過免疫系統的侵襲，並且轉移至其他器官。最後成教授的團隊也透過加入CCR2拮抗劑，阻斷CCL2-CCR2的活化。他們發現此方法可以有效阻止腫瘤相關巨噬細胞自M1類型轉變成M2類型，並且也抑制肺部的癌症轉移。綜合以上實驗成果，成教授發現增加CCL2的表現是膀胱癌細胞對放射治療的反應之一，非預期增加了M2類型的腫瘤相關巨噬細胞來創造免疫抑制的環境，使癌症細胞可以更不受免疫系統控制，也促進其轉移潛力，這個理論提供臨床治療膀胱癌時，使用放射治療必須注意避免的非預期現象 [1]。   除上述的研究成果外，成教授也致力於肝癌的相關研究。近期成教授的一篇研究成果中發表了放射治療與組蛋白去乙醯化酶抑制劑（Histone deacetylase inhibitor，HDACi）的合併使用有助於提升抗癌作用的潛在原因。成教授透過小鼠模型與體外細胞培養的實驗發現放射線結合HDACi的治療策略可以增加肝癌細胞中NKG2D配體的表達，來使得他們會更容易受到自然殺手（Natural killer, NK）細胞的標定與胞殺 [2]。另一篇綜合隨機分組大型研究資料的統合分析，發表探討單一靶向治療（Targeted monotherapy）、結合靶向治療（Targeted drug）與免疫療法（Immunotherapy）對於手術無法切除的肝癌病患之影響，他們發現相較於單一靶向治療，結合靶向治療與免疫療法明顯改善了病人的生存率 [3]。   Research Topic: Exploring combination strategies of radiation therapy to enhance treatment efficacy.   Bladder cancer is a common malignant disease in the urinary system, and it is more prevalent in […]

Research Topic: Developing a machine learning model for Alzheimer’s disease classification Due to the change of global population structure, aging society has become a major challenge of developed countries around the world nowadays. It has brought significant impact on not only health insurance and social welfare policies but economic growth and cultural values. With age, […]